Матрица камеры была усовершенствована компанией FUJIFILM, в частности форма светособирающих микролинз и обработка сигналов от фотодиодов были усовершенствованы для достижения высокой четкости и широкого динамического диапазона. Великолепная светособирающая способность, обусловленная большой площадью каждого фотоэлемента, гарантирует высокую чувствительность и точную цветопередачу для получения безупречного качества изображения, превосходящего возможности полноформатных фотокамер 35 мм с эквивалентным количеством пикселей. Помимо этого, для использования вспышки в студии и вне помещения при ярком дневном свете матрица камеры FUJIFILM GFX 50S поддерживает низкое значение чувствительности ISO 100. Также есть возможность установки малой глубины резкости при съемке со вспышкой благодаря уменьшению выбранного значения диафрагмы.

Высокопроизводительный процессор X Processor Pro, позволяет в полной мере оценить знаменитую цветопередачу в режимах имитации фотопленки (Film Simulation), созданных Fujifilm. Функция видеосъемки поддерживает запись в формате Full HD 30p. При использовании режимов имитации фотопленки пользователи могут наслаждаться высококачественным видео без необходимости последующей обработки, как если бы это были фотографии. Кроме того, в FUJIFILM GFX 50S реализована новая функция Color Chrome Effect. С ее помощью можно воспроизводить более глубокие оттенки при съемке объектов с высокой цветовой насыщенностью.

Электронный видоискатель камеры представляет собой 0,5-дюймовый OLED дисплей с разрешением 3,69 млн точек. Благодаря 5 элементам из стекла для 0,85-кратного увеличения электронный видоискатель обеспечивает чрезвычайно четкое изображение и широкий угол обзора (40° по диагонали). Кроме того, при установке адаптера EVF-TL1 (в комплект не входит) угол наклона видоискателя может меняться до 90° при съемке пейзажей и до ±45° при съемке в портретной ориентации.

ЖК-дисплей размером 3,2-дюйма высокой четкости (2,36 млн точек) используется в качестве настройки фокусировки и экспозиции. Наклоняемый в трех направлениях, он повышает удобство при кадрировании и проверке фокуса. Дисплей также выполняет функции видоискателя и поддерживает сенсорное управление различными операциями, такими как выбор меню и точки АФ, увеличение и уменьшение изображений, перелистывание кадров и т.д.

Фокальный шторно-щелевой затвор был разработан специально для этой беззеркальной камеры. Наряду с минимальной выдержкой 1/4000 сек (1/16000 при использовании электронного затвора), скоростью синхронизации со вспышкой 1/125 с и долговечностью механизма затвора (до 150000 кадров) камера также обеспечивает низкий уровень вибрации и тихую работу. Кроме того, пользователи могут выбирать между режимами электронной передней шторки и полного электронного затвора, что актуально при длинных выдержках между 1/30 и 1/125, когда малейшие колебания, вызванные срабатыванием механического затвора, могут снизить разрешающую способность.

Внешний вид FUJIFILM GFX 50S в основном повторяет концепцию серии X. Хват и верхняя секция управления были усовершенствованы с учетом увеличенного корпуса, вмещающего матрицу большего размера. Как и у флагманских моделей серии Х, в FUJIFILM GFX 50S предусмотрены отдельные диски для независимой настройки диафрагмы, выдержки и чувствительности ISO, которые являются важными факторами при определении экспозиции. Камера оснащена дополнительным 1,28-дюймовым ЖК-дисплеем в секции верхних дисков управления.

В системе автофокусировки применяется 117-точечный контрастный автофокус с точками замера расстояния. Высокоточная система АФ беззеркальной камеры измеряет расстояние и фокусируется с помощью поверхности матрицы, что значительно повышает точность фокуса.

Камера оснащена новым чрезвычайно прочным и долговечным байонетом G Mount большого диаметра (65 мм) с коротким рабочим отрезком (26,7 мм). Увеличив диафрагму, инженеры смогли сократить заднее фокусное расстояние до 16,7 мм, значительно расширив конструктивные возможности оптимизации объектива. В месте крепления камеры к байонету использована нержавеющая сталь, а со стороны крепления объектива — высокопрочная латунь. Новый байонет гарантирует надежность установки даже тяжелых объективов с большой светосилой.

Поскольку крупная матрица и фокальный затвор большого размера приводят к увеличению энергопотребления, источником питания камеры служит новый аккумулятор высокой емкости NP-T125. На одной зарядке аккумулятора можно сделать до 400 фотографий. Особо прочный корпус был разработан для профессиональных фотографов, нередко снимающих в экстремальных условиях. Как и флагманские модели серии X, эта камера обладает пыле-брызгозащитой и способна работать при температуре до -10 °C. Корпус весом прибл. 825 г (с учетом аккумулятора и карты памяти) позволяет с легкостью снимать без штатива благодаря компактности камеры и эргономичному хвату.